WEBVTT Kind: captions Language: fr 00:00:01.170 --> 00:00:07.620 Bonjour à tous. Je parlerai aujourd'hui de travaux de calcul sur le problème de la liaison 00:00:07.620 --> 00:00:10.021 des peptides, en collaboration avec George Vasmatzis de la Mayo Clinic. 00:00:10.021 --> 00:00:13.540 En ce qui concerne le COVID-19, nous avons tous entendu dire que la maladie se comporte 00:00:13.540 --> 00:00:20.010 comme n'importe quelle autre maladie. La gravité des symptômes varie d'une personne à l'autre, 00:00:20.010 --> 00:00:25.220 mais elle est peut-être plus prononcée avec le COVID-19 qu'avec d'autres maladies. Une 00:00:25.220 --> 00:00:31.400 bonne partie des personnes qui contractent le virus ne présentent aucun symptôme. La 00:00:31.400 --> 00:00:36.680 plupart d'entre elles ne présentent aucun symptôme ou présentent des symptômes légers, 00:00:36.680 --> 00:00:42.090 mais une fraction importante présente des symptômes graves. Et bien sûr, un petit 00:00:42.090 --> 00:00:46.660 nombre de personnes présentent des symptômes critiques, voire meurent. De nombreux facteurs 00:00:46.660 --> 00:00:52.340 influencent donc la gravité de la maladie et les experts peuvent en parler mieux que 00:00:52.340 --> 00:00:57.930 moi. L'âge, le sexe et, en particulier, les comorbidités sont très importants et l'exposition 00:00:57.930 --> 00:01:03.510 passée à des virus similaires joue un rôle, mais une partie de l'équation en termes de 00:01:03.510 --> 00:01:09.530 gravité de la maladie est également constituée par les différences innées de nos systèmes 00:01:09.530 --> 00:01:16.830 immunitaires. En fait, les gènes que nous avons hérités de nos parents jouent un rôle 00:01:16.830 --> 00:01:24.220 dans la capacité de notre organisme à combattre cette maladie ou la plupart des maladies. 00:01:24.220 --> 00:01:31.610 Notre sujet d'étude consiste donc à prédire par calcul un aspect de la différence innée 00:01:31.610 --> 00:01:37.759 dans ce qu'on appelle la réponse cellulaire du système immunitaire d'un individu. 00:01:37.759 --> 00:01:44.100 La réponse cellulaire est donc la première ligne de défense de notre organisme face 00:01:44.100 --> 00:01:47.619 à une infection virale. Il s'agit du mécanisme par lequel les peptides étrangers introduits 00:01:47.619 --> 00:01:51.780 dans les cellules sont découpés en petits fragments appelés peptides. Ceux-ci peuvent 00:01:51.780 --> 00:01:58.130 alors être transportés à la surface des cellules où ils peuvent se lier à des récepteurs 00:01:58.130 --> 00:02:02.460 de la surface cellulaire appelés molécules de classe 1 du CMH [complexe majeur d'histocompatibilité]. 00:02:02.460 --> 00:02:07.920 Si elles sont ainsi liées, les cellules infectées deviennent des cibles pour les lymphocytes 00:02:07.920 --> 00:02:13.920 T tueurs qui peuvent venir tuer les cellules infectées - qu'elles soient tuées par une 00:02:13.920 --> 00:02:19.570 infection virale ou, comme il s'avère, qu'il s'agit de la défense la plus efficace dont 00:02:19.570 --> 00:02:21.881 nous disposons contre le cancer. Les cellules cancéreuses sont également éliminées de 00:02:21.881 --> 00:02:26.150 cette manière. Il s'agit de la première ligne de défense, car si elle se met en place 00:02:26.150 --> 00:02:30.470 une fois que nous sommes infectés, le système immunitaire - les cellules T tueuses - peut 00:02:30.470 --> 00:02:33.989 tuer toutes les cellules infectées avant qu'elles n'aient une chance de se développer. 00:02:33.989 --> 00:02:39.180 Mais si la réponse cellulaire échoue, les cellules infectées deviennent des usines. 00:02:39.180 --> 00:02:44.970 Elles commencent à produire de nombreuses copies du virus et d'autres aspects du système 00:02:44.970 --> 00:02:50.630 immunitaire doivent prendre le relais. La réponse cellulaire est donc - comme tous 00:02:50.630 --> 00:02:55.120 les aspects de l'immunologie - complexe. Il est très important de la comprendre. Elle 00:02:55.120 --> 00:02:59.340 est essentielle pour comprendre et prédire la gravité des nouveaux virus tels que le 00:02:59.340 --> 00:03:03.170 SRAS-CoV-2, pour le développement de vaccins ciblant les virus, ainsi que pour comprendre 00:03:03.170 --> 00:03:07.000 l'impact des mutations virales. Je reviens sans cesse sur le sujet de l'immunothérapie 00:03:07.000 --> 00:03:11.420 du cancer, qui est le domaine d'expertise de mon collaborateur. Comme beaucoup de gens, 00:03:11.420 --> 00:03:17.140 nous nous sommes intéressés à COVID-19 et nous avons réorienté les compétences. 00:03:17.140 --> 00:03:22.060 Ainsi, dans ce cas, les prédictions informatiques ciblent à l'origine l'immunothérapie du 00:03:22.060 --> 00:03:27.680 cancer. Bien entendu, la même théorie s'applique aux maladies auto-immunes. La réponse immunitaire 00:03:27.680 --> 00:03:35.830 cellulaire est donc, à la base, un problème de calcul. Si nous avons les peptides bleus 00:03:35.830 --> 00:03:43.610 dans la figure de droite, il s'agit du fragment de protéine associé au virus. La question 00:03:43.610 --> 00:03:47.110 est la suivante : ce peptide bleu va-t-il se lier à l'intérieur d'un sillon ou d'une 00:03:47.110 --> 00:03:53.410 fente à l'intérieur de la molécule de surface de la cellule jaune, la molécule CMH 1 ? La 00:03:53.410 --> 00:03:58.280 réponse immunitaire dépendra alors de la fixation de ce fragment de protéine et du 00:03:58.280 --> 00:04:03.730 fait qu'il se fixe suffisamment bien pour que les cellules T tueuses le reconnaissent. 00:04:03.730 --> 00:04:08.940 Les fragments bleus provenant du virus sont nouveaux. Ainsi, avec un nouveau virus, nous 00:04:08.940 --> 00:04:13.459 aurons un ensemble de peptides complètement nouveau. Les molécules jaunes de la surface 00:04:13.459 --> 00:04:18.079 cellulaire sont déterminées par nos gènes et chaque individu possède jusqu'à six molécules 00:04:18.079 --> 00:04:23.050 différentes du CMH 1 déterminées par notre héritage - trois de chaque parent. Les molécules 00:04:23.050 --> 00:04:28.389 de surface cellulaire, les molécules du CMH, sont parmi les plus diverses de notre génome 00:04:28.389 --> 00:04:33.940 ; il existe environ 21 000 variantes dans la population humaine. Ce n'est pas un hasard. 00:04:33.940 --> 00:04:39.050 L'évolution a fait en sorte que cet aspect de notre système immunitaire soit très diversifié 00:04:39.050 --> 00:04:42.449 afin que nous puissions survivre aux infections virales passées. 00:04:42.449 --> 00:04:47.370 Mais cela pose également un défi informatique très important, comme je vais le décrire. 00:04:47.370 --> 00:04:52.680 Le problème central auquel nous nous attaquons est donc de savoir comment appliquer l'informatique 00:04:52.680 --> 00:05:00.639 pour prédire si le peptide bleu se liera à la molécule jaune de la surface cellulaire, 00:05:00.639 --> 00:05:06.750 et ce pour une très large gamme de peptides, tous ceux qui sont associés au virus, et 00:05:06.750 --> 00:05:12.720 pour une très large gamme de récepteurs de la surface cellulaire, les molécules du 00:05:12.720 --> 00:05:14.670 CMH 1. Il y a eu beaucoup de travaux antérieurs - des travaux computationnels antérieurs. 00:05:14.670 --> 00:05:16.000 Les travaux expérimentaux ont bien sûr fourni des informations moléculaires sur la structure 00:05:16.000 --> 00:05:19.310 de ces molécules, et les travaux informatiques qui ont été très fructueux ont consisté 00:05:19.310 --> 00:05:22.910 à appliquer un apprentissage automatique - ce qui n'est pas une surprise pour ceux 00:05:22.910 --> 00:05:26.620 qui ont une formation en informatique et en réseaux neuronaux. Il existe donc un logiciel 00:05:26.620 --> 00:05:30.030 appelé NetMHC qui a été formé de manière intensive sur les données expérimentales 00:05:30.030 --> 00:05:33.030 avec la force de liaison pour les paires connues de molécules bleu-jaune - les paires de peptides 00:05:33.030 --> 00:05:39.460 du CMH 1. Sur la base d'une structure de réseau neuronal, ce programme peut prédire la force 00:05:39.460 --> 00:05:46.759 de liaison d'un nouveau peptide. Cette inférence est basée sur une simple séquence peptidique, 00:05:46.759 --> 00:05:52.680 de sorte que la séquence de lettres, c'est-à-dire les acides aminés du peptide, est associée 00:05:52.680 --> 00:05:56.789 à une étiquette correspondant à la molécule de surface cellulaire, la molécule du CMH 00:05:56.789 --> 00:06:03.300 1. Il y a une force. Ce sont toutes les données expérimentales. Ainsi, avec plusieurs milliers 00:06:03.300 --> 00:06:10.800 de paires de ce type, le réseau neuronal peut être entraîné. Une fois qu'il est 00:06:10.800 --> 00:06:15.250 entraîné, il peut prédire, à partir d'une nouvelle séquence peptidique, d'une nouvelle 00:06:15.250 --> 00:06:21.990 séquence d'acides aminés, dans quelle mesure ce peptide se liera à une molécule donnée 00:06:21.990 --> 00:06:27.759 du CMH 1. Ici, la séquence peptidique serait la molécule peptidique bleue dans le dessin, 00:06:27.759 --> 00:06:30.780 et l'étiquette correspondrait au récepteur jaune de la surface cellulaire, la molécule 00:06:30.780 --> 00:06:35.680 du CMH 1. Les réseaux neuronaux sont puissants dans la mesure où ils peuvent être facilement 00:06:35.680 --> 00:06:41.099 entraînés et où ils peuvent très efficacement faire des prédictions sur la base des données 00:06:41.099 --> 00:06:46.509 qui leur sont fournies. Mais la limite ici est qu'il n'y a absolument aucune donnée 00:06:46.509 --> 00:06:50.410 moléculaire, nous formons simplement des étiquettes et des lettres, et les données 00:06:50.410 --> 00:06:53.849 de formation proviennent d'un ensemble très diversifié de données expérimentales. Une 00:06:53.849 --> 00:06:59.060 grande partie de ces données provient par exemple du VIH, un virus différent, et des 00:06:59.060 --> 00:07:04.620 peptides associés au VIH. Le problème est qu'avec un tout nouveau virus comme le SARS-CoV-2, 00:07:04.620 --> 00:07:09.500 la plupart des peptides n'ont jamais été vus auparavant, et un réseau neuronal fera 00:07:09.500 --> 00:07:14.340 des prédictions erronées parce qu'il fait des déductions à partir d'une région très 00:07:14.340 --> 00:07:18.430 différente de l'espace peptidique. Notre approche consisterait donc à effectuer 00:07:18.430 --> 00:07:23.340 des simulations au niveau moléculaire et, bien entendu, de nombreux travaux ont déjà 00:07:23.340 --> 00:07:27.319 été réalisés sur ce sujet. Des techniques de simulation moléculaire très sophistiquées 00:07:27.319 --> 00:07:30.970 sont connues et largement utilisées. L'une d'entre elles s'appelle la dynamique moléculaire. 00:07:30.970 --> 00:07:36.240 Il existe également des simulations basées sur la méthode de Monte Carlo. Elles utilisent 00:07:36.240 --> 00:07:42.100 une technique appelée recuit simulé, et le docking moléculaire est une autre approche. 00:07:42.100 --> 00:07:46.680 Les logiciels disponibles pour ces simulations au niveau moléculaire sont largement utilisés, 00:07:46.680 --> 00:07:50.400 mais ils sont spéciaux. Ils sont d'usage général. Ils ont été développés pour 00:07:50.400 --> 00:07:57.210 de larges classes de molécules à lier et sont extrêmement gourmands en ressources 00:07:57.210 --> 00:08:02.740 informatiques. Si l'on prend un peptide, une paire du CMH 1, et que l'on utilise les logiciels 00:08:02.740 --> 00:08:12.199 existants pour le simuler, il faut des jours, voire des semaines, pour simuler un seul événement 00:08:12.199 --> 00:08:17.460 de liaison. Il faut donc des semaines de supercalculateur pour faire une seule prédiction. L'ampleur 00:08:17.460 --> 00:08:22.420 du problème auquel nous sommes confrontés est la suivante : nous avons 21 000 variantes 00:08:22.420 --> 00:08:27.509 des molécules de surface des cellules jaunes, les molécules CMH1, et pour le SARS-CoV-2, 00:08:27.509 --> 00:08:32.470 si nous nous concentrons uniquement sur la protéine de pointe et que nous la découpons 00:08:32.470 --> 00:08:37.560 en petits morceaux pour les peptides, nous en avons environ 38 000. Nous parlons donc 00:08:37.560 --> 00:08:41.789 d'un milliard de combinaisons que nous voulons simuler en termes de souche, et s'il faut 00:08:41.789 --> 00:08:46.720 une semaine de temps de supercalculateur pour chacune, nous ne disposons évidemment pas 00:08:46.720 --> 00:08:51.230 d'un milliard de semaines pour étudier cela. Notre approche est donc double. D'une part, 00:08:51.230 --> 00:08:55.150 nous créons un logiciel hautement personnalisé pour la simulation moléculaire et nous utilisons 00:08:55.150 --> 00:09:00.460 les détails du domaine dans lequel nous travaillons. Nous commençons donc par le peptide. Les 00:09:00.460 --> 00:09:06.030 peptides ne varient pas tellement en termes de longueur ou de forme. Nous commençons 00:09:06.030 --> 00:09:11.600 avec les peptides correctement alignés à l'intérieur de la fente de la molécule de 00:09:11.600 --> 00:09:16.840 surface cellulaire, la molécule du CMH 1, de sorte que nous ne passons pas beaucoup 00:09:16.840 --> 00:09:21.380 de temps à faire tourner l'ensemble du peptide dans l'espace. Nous le plaçons exactement 00:09:21.380 --> 00:09:26.730 là où il doit être et nous effectuons toute la recherche dans l'espace de torsion. Ainsi, 00:09:26.730 --> 00:09:32.810 au lieu de déplacer la molécule dans l'espace tridimensionnel, nous nous contentons de tordre 00:09:32.810 --> 00:09:38.140 et de tourner ses liaisons pour essayer de trouver la configuration optimale. L'autre 00:09:38.140 --> 00:09:41.620 contribution est que nous déployons ce système à grande échelle. Nous utilisons donc des 00:09:41.620 --> 00:09:45.570 GPU et, à terme, une infrastructure informatique en nuage, pour mettre toute la puissance de 00:09:45.570 --> 00:09:52.649 calcul au service du problème. Et notre objectif, comme je l'ai indiqué dans le titre, est 00:09:52.649 --> 00:09:58.120 de transformer un milliard de jours en un million de minutes ou peut-être un mois de 00:09:58.120 --> 00:10:04.459 temps de calcul en nuage. Le défi est donc là et je vais en parler 00:10:04.459 --> 00:10:09.750 brièvement - je n'ai presque plus de temps. Une chose : les données expérimentales ne 00:10:09.750 --> 00:10:15.490 sont pas complètes. Nous ne disposons pas de modèles moléculaires complets, non seulement 00:10:15.490 --> 00:10:24.970 pour les 21 000 variantes, mais nous ne disposons même pas d'une bonne répartition géographique. 00:10:24.970 --> 00:10:29.959 Cela rejoint certains des exposés précédents. La plupart des données expérimentales concernent 00:10:29.959 --> 00:10:34.130 la variance des molécules du CMH 1 issues de la démographie caucasienne occidentale. 00:10:34.130 --> 00:10:42.110 L'autre approche consiste donc à déduire la structure des molécules, puis à les simuler. 00:10:42.110 --> 00:10:46.459 Dernière diapositive : l'impact de ces travaux. Il est relativement simple de déterminer 00:10:46.459 --> 00:10:52.260 les gènes d'un individu qui codent pour les molécules concernées, les molécules du 00:10:52.260 --> 00:10:58.029 CMH 1. Cela peut se faire par le biais du typage HLA, qui est utilisé pour les tests 00:10:58.029 --> 00:11:03.630 de paternité. Grâce à ces informations et à notre infrastructure informatique, nous 00:11:03.630 --> 00:11:11.720 serons en mesure de prédire la réaction d'un individu à un nouveau pathogène, à 00:11:11.720 --> 00:11:15.940 un virus, à des variantes du virus pour différents individus, ainsi que l'effet de différents 00:11:15.940 --> 00:11:20.550 vaccins sur différents virus pour différents individus. Et bien sûr, comme je l'ai dit 00:11:20.550 --> 00:11:26.320 au début, ce travail ne s'appliquera pas seulement aux virus, mais aussi potentiellement 00:11:26.320 --> 00:11:32.380 à l'immunothérapie du cancer et aux maladies auto-immunes. Je m'arrêterai donc là. Je 00:11:32.380 --> 00:11:41.189 vous remercie de votre attention.